Claude如何加速蛋白质设计与分析化学
摘要：在这篇文章中，我们分享两项成果，展示Claude如何帮助生命科学家加快研究步伐。第一项，我们测试了Claude从头设计蛋白结合剂的能力，这是药物设计早期阶段的一项关键任务，历来每个靶点都需要专家花费数周或数月时间。Claude（Mythos Preview和Opus 4.8）针对15个靶点设计了蛋白结合剂，其中14个成功。根据设置不同，其单个设计中有22%至35%成功结合，而目前蛋白质设计活动中的典型命中率为10-15%。它的一些最强结合剂的结合强度比此前发表的最佳结果高出数倍。第二项，我们评估了Claude能否加速化学分析。我们向Claude Opus 5（一个广泛可用的模型）提供了NMR和LC-MS数据（化学家据此评估其所处理化合物的身份和纯度）。仅凭合同实验室的原始文件和一个两句话的提示，Claude分别于23分钟和19分钟内返回了完成的结果，在氢计数和纯度（96.4%对96.33%）上与实验室自身的分析一致。这些例子表明，Claude可以减少目前在复杂科学任务上取得进展所需的时间和计算专业知识。
由AI驱动的发现步伐在过去几个月里加快了。这些发现大多集中在验证相对较快的领域。例如，在数学领域，智能体已开始攻克未解问题：悬而未决数十年的Erdős问题正以每月数个的速度被解决，我们最近也分享了Claude如何改进黎曼ζ函数上一个长期存在的下界。
AI模型也开始加速实验科学领域的进展，这些领域的验证更为复杂和昂贵，比如生命科学。在这篇文章中，我们分享两项关于Claude科学能力的实验结果。首先，我们展示对Claude在蛋白质设计活动中的表现调查结果，表明Claude能够针对多种靶点设计结合蛋白，其水平与顶尖人类专家相当（甚至更高）。其次，我们分享Claude Opus 5在一项分析化学任务上的表现，展示通用模型如何支持研究中常规且耗时的环节。
下面描述的蛋白质设计和分析化学任务，代表了药物开发早期阶段的部分工作内容。加速这些阶段是我们更大规模端到端加速药物开发努力的一部分，而这其中的许多方面，与其说与核心科学能力的提升有关，不如说与政策和操作瓶颈有关。
我们今天分享的结果是由Mythos和Opus模型组合获得的。虽然生命科学研究任务目前在我们最强大的模型中被屏蔽，但我们最优先的事项之一是为科学家推出访问计划，并期待很快分享更多信息。与此同时，Opus 5仍是我们最强大的通用模型。
Claude设计蛋白质
当我们发布Claude Mythos 5时，我们提到正在试验用该模型加速药物设计过程的某些部分。作为这项工作的持续组成部分，我们一直在研究Claude为多种蛋白质靶点设计迷你结合蛋白的能力。迷你结合蛋白是一种小蛋白，旨在紧紧抓住靶蛋白。结合是当今相当大比例现代药物的作用方式：它们附着于靶点并抑制、激活或向靶点递送某些物质。设计新结合蛋白（称为从头设计）历来需要蛋白质工程师为每个靶点花费数月时间进行计算、优化和筛选。近年来，能够设计蛋白质并对最可能结合的候选进行排序的机器学习模型大大加快了蛋白质设计过程。但这些模型通常仍需要计算专家耗费数天（往往数周）进行繁琐的编排。尽管像Claude这样的通用推理模型可以帮助专家和非专家更高效地以计算方式设计蛋白质，但在湿实验室中验证这些数据（科学家在物理上测试化学品、药物和其他生物物质）仍需数周。
我们现在收到了这些实验中第一个实验的湿实验室数据，这是一项使用Claude Opus 4.8和Mythos Preview针对15个靶点的多臂蛋白质设计活动。我们的外部评估机构Adaptyv Bio和Twist Bioscience在实验室中独立生产并测试了Claude的设计，发现在我们设计的15个靶点中，Claude成功针对其中14个设计了结合蛋白。这些包括针对至少6个靶点的高亲和力结合蛋白[1]，以及至少4个靶点的亲和力匹配或超过已报道的最佳结果的结合蛋白。亲和力是衡量蛋白质与其靶点结合强度的指标；通常需要高亲和力结合蛋白才能达到治疗效果，因为它们使药物在较低剂量下有效，从而降低副作用风险和制造成本。
在48小时会话中同时针对所有靶点设计时，Mythos Preview和Opus 4.8的总体命中率（即实际为结合蛋白的设计占比）分别为26.7%和22.6%，而如今蛋白质设计活动的典型命中率为10%到15%[2]。
在评估了Claude针对多个靶点的设计能力后，我们想了解让它一次专注于一个靶点是否会提高其性能，尤其是因为这更接近蛋白质工程师通常采用的方法。确实，我们发现Mythos Preview在使用多个24小时会话分别针对每个靶点设计时，总体命中率达到35.1%。
Mythos Preview和Opus 4.8在一组15个靶点上实现了超过20%的命中率，靶点级命中率从高达90%到低至0%不等。
这项活动在极少量人工参与[3]的情况下进行，只用了我们在初始提示中提供给Claude的信息（链接）。我们预计，在专业蛋白质设计师手中，这种方法会产生更强大的结果，尤其是如果他们为Claude提供积极的指导和中间结果反馈。
设计活动
我们开始蛋白质设计活动时，选择了蛋白质设计基准中常用的多个靶点[4]，包括Adaptyv Bio的BenchBB全集。由于这些靶点已被广泛研究，我们可以将结果与已发表的命中率和亲和力进行比较。我们还从Adaptyv Bio最近的竞赛中选择了两个新靶点，15-PGDH和GDF-8，以确保Claude能够针对靶点进行设计，而不依赖于其训练数据中预先记录的成功经验或在线搜索（对于所有靶点，我们要求Claude检查并确保其设计具有原创性）。然后，我们提示Claude在Claude Science中针对这些靶点设计蛋白结合剂。为此，我们采用了两种方法。第一种是多靶点模式，Claude在单个Claude Science会话中同时针对所有靶点设计。第二种是单靶点模式，每个会话处理一个靶点，所有靶点的会话并行运行。我们以多靶点模式运行Opus 4.8和Mythos Preview，墙钟时间为48小时，最多使用12,500个NVIDIA H100 GPU小时用于运行专门的蛋白质设计和折叠模型。我们还以单靶点模式运行Mythos Preview，每个靶点的墙钟时间为24小时，最多使用2,500个NVIDIA H100 GPU小时[5]。
为了模拟典型蛋白质设计活动中可用的资源，我们向Claude提供了以下内容：
- 一份详尽的蛋白质设计提示[6]，该提示也包含在智能体上下文中；
- 互联网访问权限，以及蛋白质设计方面的资源库（如论文）；
- 用于Google Drive、Slack、Gmail和BioRxiv的连接器；
- 用于运行专门的蛋白质设计和折叠模型的GPU访问权限；
- 在分配时间内对token和子智能体预算不限，并启用了快速模式。
给出提示后，我们让模型自主执行。在发起活动之后，我们没有提供任何额外的科学、技术或操作指导。我们的唯一参与是批准访问请求（如网络访问请求）并监控基础设施以确保会话正常运行。Claude完成了设计结合蛋白的所有工作，这些工作通常需要人类操作员数周时间。它选择在每个蛋白质靶点上的设计位置；通过编排多个结构设计、序列设计和共折叠模型（这些模型能够一次性预测蛋白质及其结合对象的结构）生成候选结构和序列；通过多轮计算优化来运行设计；并以计算方式筛选新颖多样的、能够表达、可溶且能结合的候选物。
对于15个靶点中的每一个，我们要求Claude设计30个结合蛋白。Claude通过操作该领域已经使用的公开可用的专业蛋白质设计和共折叠模型来完成这一任务。随后，Claude的设计被送往Adaptyv Bio和Twist Bioscience进行验证。
Claude成功编排了多个开源蛋白质设计模型，以高成功率和亲和力生成结合蛋白。a) 桑基图描绘Claude在结构设计、序列设计和优化轮次上的组合。b, c) 对于至少100个订购设计的结构设计方法，Claude设计出的结合蛋白命中率超过20%，其中包括高亲和力结合蛋白。
Claude在靶点上的表现
这项努力结束时，我们用总共1,320个设计针对15个靶点中的14个生产了354个结合蛋白。这是对公开可用的从头蛋白质设计总语料库的一项重要贡献；例如，两个最大的数据集proteinbase.com和Overath等人整理的集合，包含了针对40个靶点的5,700个设计中的约770个结合蛋白。下面，我们分享三个突出Claude能力的例子，以及一个显示其局限性的例子。更多细节见我们的技术报告（链接）。
Claude的设计在Adaptyv Bio蛋白质设计竞赛中具有竞争力
我们发现，对于Adaptyv Bio举办过竞赛的靶点，Claude在命中率和亲和力方面达到或超过了顶尖参与者的水平。针对RBX1（一种驱动特定调节蛋白定向降解的小蛋白），单靶点模式下的Mythos Preview实现了40%的命中率，而参与者中的命中率为3.7%。其排名最高的设计是一个高亲和力结合蛋白，优于在245个参赛设计中获胜的设计。
Claude针对RBX1设计的结合蛋白具有最先进的亲和力，并经常超过Adaptyv Bio蛋白质设计竞赛中记录的命中率。
Claude设计的针对TNFα的物种交叉反应结合蛋白——一个具有挑战性且与治疗相关的靶点
有趣的是，成功应对TNFα的是Opus 4.8而非Mythos Preview——TNFα是一个多个专家团队都难以攻克的靶点。TNFα是免疫系统释放的一种信号蛋白，用于触发炎症，阻断它是包括Humira在内的一些最具影响力药物的治疗基础。由于它的多聚体结构，设计针对它的结合蛋白颇具挑战性，因为需要靶向由两个蛋白质形成的沟槽中的结合位点。尽管Mythos Preview未成功，Opus 4.8设计了多个结合蛋白，包括一些可跨物种工作的结合蛋白，能结合人、食蟹猴和小鼠的TNFα，这对于进行动物研究很重要。我们不确定为什么Opus 4.8在这个靶点上成功而Mythos Preview没有。当我们评估模型能力时，我们是整体评估的。鉴于蛋白质设计的内在复杂性，一个整体能力较弱的模型在特定领域仍然胜过总体更强的模型，这并不令人惊讶。
Opus 4.8成功设计了针对TNFα的从头结合蛋白，其中一些具有交叉反应性，可结合人、食蟹猴和小鼠的TNFα。
Claude设计含β折叠片的折叠多样性结合蛋白
大多数计算设计的结合蛋白是α-螺旋束，α-螺旋是由卷曲构成的蛋白质二级结构。β-折叠片则要求氨基酸伸展链并排排列，更难设计，且更容易错误折叠和聚集（蛋白质分子相互粘附而不是保持分离并正确折叠）。Claude在六个靶点上设计了15个已确认的结合蛋白，这些结合蛋白含有至少20%的β-链，展示了它对蛋白质结构进行推理的能力。
Claude成功设计了15个含有β-折叠片的结合蛋白（跨越10个不同骨架），针对六个靶点。
Claude在某些靶点上遇到困难
某些靶点对Claude来说仍是挑战，包括BBF-14和麦芽糖结合蛋白（MBP）。BBF-14是一种自然界不存在的β-桶状蛋白：它本身是从头设计的，正因其新颖性而作为结合蛋白设计的基准。MBP的结构也特别困难。MBP是一种大的、柔性的细菌蛋白，表面光滑且亲水，使其成为良好的实验室试剂。这使结合蛋白几乎没有什么可抓握的位置。Claude仍然设法生成了三个独立的BBF-14结合蛋白——每个设计组各一个，且每个基于不同骨架——亲和力中等（亚微摩尔至微摩尔）。然而，针对MBP，90个设计中没有一项被确认与靶点结合，尽管有一个显示出微弱但可重复的结合信号。
Claude在针对BBF-14和麦芽糖结合蛋白（MBP）设计结合蛋白方面成功有限。
为了更好地了解Claude在这些设计活动中的表现，我们打算在实验之后进行更广泛的表征，以确认我们的命中率和亲和力测量。与此同时，我们分享这些活动中使用的提示，以及我们生成的所有体外和计算数据[7]。
智能体生物学发现具有双重用途
AI模型日益自主的研究能力所带来的提升，无疑将加快人类疗法和基础科学发现的发展。然而，这类能力也具有双重用途：如果没有健全的安全措施，它们可能使恶意行为者进行危险研究，例如开发生物武器。在我们努力通过可信访问计划安全地提供这些能力的同时，蛋白质设计和其他双重用途研究生物学能力在Claude Fable 5中仍不可普遍访问。然而，正如你将在下面看到的，我们的Opus类模型能够完成非凡的科学工作。
Claude执行分析化学工作流
如果说结合蛋白项目测试了Claude设计新分子的能力，那么第二项实验则测试了它解读已制造分子测量的能力。表征化合物是一项繁琐的工作；与蛋白质设计非常相似，它要求化学家进行多轮测量、分析和迭代。例如，化学家每次创造分子时，都必须确定它是否为预期产物及其纯度。这通常通过核磁共振（NMR）波谱法完成。NMR谱是一系列峰，每个峰对应分子中某个氢原子或一组等效氢原子。峰的位置向化学家展示每个氢原子连接在什么位置上，峰的大小则显示它代表多少个氢原子。确认结构是合成化学中最耗时的步骤之一；对于每个化合物，化学家必须手工将谱图中的每个峰与所提出结构中的原子对应起来。另一种主要用于评估纯度的技术是液相色谱-质谱联用（LC-MS），它首先在样品流过色谱柱时将其分离成各组分，然后根据紫外吸光度记录每种组分的含量，再测量其分子质量。对于这两种技术，仪器运行本身只需几分钟（常规质子NMR谱约两到三分钟；LC-MS运行约10分钟）。繁琐的部分在于分析输出。在NMR和LC-MS运行后，每台仪器都会以制造商专有格式生成一个原始文件，旨在用该制造商（或其他专业）软件打开。[8]
鉴于处理和解读这些文件非常费时，我们想看看Claude Opus 5这样广泛可用的模型在此任务上表现如何。[9] 仅凭合同实验室的常规质控样品的原始文件和一个简短的纯语言提示[10]，没有供应商软件，也没有操作员，Claude在Claude Science内并行工作，分别在23分钟和19分钟内返回了处理后的NMR和LC-MS结果。其结果与实验室自身的处理结果吻合——每个峰的氢计数与实验室的差异在0.08 ¹H以内，纯度测量为96.4%，而实验室为96.33%。
实验室发送的内容，以及23分钟后Claude返回的内容。(左) 仪器输出的原始NMR信号；(右) 处理后的谱图，每个峰均已定位并计数其氢原子。
对于NMR数据，Claude将来自仪器的原始数据转换为校准后的谱图和一个包含18个峰的表格，每个峰都有一个氢计数。接着，像化学家会做的那样，它标记出四个宽峰为可能连接在氮或氧上的氢。然后它提出了标准检查：向NMR样品中加入重水，这会置换掉那些氢，使其峰缩小或消失。（独立地，实验室在首次测量后三天也进行了同样的检查。）在获得重水运行的原始文件后，Claude量化了数据中的变化，捕捉并纠正了其第一次读数中的过度陈述（其第一遍报告称所有四个被标记峰都消失了，但其自身自检显示只有两个消失），并得出了与实验室操作员相同的结论。
(左) LC-MS运行到来时的原始字节文件，其格式仅供制造商软件读取。(右) 19分钟后Claude从中恢复的色谱图：一个在4.34分钟处的单一组分，携带96.4%的UV信号，分子质量为504道尔顿。
LC-MS仪器文件使用未公开记录的供应商格式。Claude弄清了数据的编码方式，然后通过重现仪器自身记录的2,664次扫描的总数，确认其已正确读取文件，之后才开始分析。然后它交付了化学家所期望的所有输出：分离迹线、质谱和紫外光谱、纯度表、化合物的分子质量，以及用于读取此类文件的可复用代码，并附上其自身关于结果可信度的注意事项列表（例如，它指出这类仪器给出的质量仅精确到最接近的整数单位）。
通常，化学家手工完成所有这些分析。对于治疗相关的小分子，每个样品通常需要半小时到一小时（实验室自己的记录显示每个NMR谱图需要约两分钟手工处理，LC-MS报告则在样品加载到仪器后约两小时出现）。Claude Science在这25分钟内并行处理和解读了这两个文件。Claude还在那段时间内生成了一份书面报告，而实验室的该样品最终报告在获得第一个谱图四天后才完成——考虑到他们一次分析一个分子，且中间可能插入其他工作，这是一个相当标准的滞后时间。
除了效率提升之外，Claude的运行还表现出一定程度的科学判断力，例如它提出了与合同实验室独立运行的完全相同的后续实验。随着这些模型不断改进，我们预计Claude的科学判断力将变得更加敏锐。
要自己在Claude Science中尝试，可以给Claude一个原始的NMR或LC-MS文件，并要求模型确认化合物的身份和纯度。
结论
上述两个例子都展示了AI模型如何通过减少科学发现所涉及的专业知识、成本和时间来加速生命科学研究。在化学领域，Claude正在将化学家历来手工完成的分析自动化。在蛋白质设计领域，Claude可以在最少输入的情况下端到端执行结合蛋白设计活动，产出的结合蛋白匹配或超越了此前发表的最佳设计。蛋白质迷你结合蛋白并不是标准的药物疗法形式，即使是对于单克隆抗体和小分子等常见药物形式而言，设计高亲和力结合蛋白也只是生成药物样分子过程的第一步。然而，我们认为这项工作具有基础性意义，并正在扩展它，以便Claude能够跨所有药物形式端到端运行整个开发过程。
脚注：
1. 我们认为，如果结合蛋白的平衡解离常数不超过个位数纳摩尔（KD < 10 nM），则为高亲和力结合蛋白。
2. 通过计算https://proteinbase.com/上从头蛋白结合蛋白的总体命中率得出。
3. 这包括批准Claude发出的某些请求（例如网络访问请求、代码执行请求）、解决蛋白质设计会话之外的基础设施问题，以及订购生成的设计用于实验验证。
4. 我们总共选择了16个靶点（相关情况下默认物种为人）。按字母顺序排列，它们是：15-PGDH、BBF-14、BHRF1、Cas9、EGFR、GDF-8（潜伏）、GDF-8（成熟）、IL-7Rα、麦芽糖结合蛋白（MBP）、尼帕病毒糖蛋白G、PD-L1、RBX1、TNFα、TREM2、TrkA和VEGF-A。我们展示了16个靶点中15个的结果，因为一个靶点GDF-8（成熟）的实验数据因靶点聚集和非特异性粘附而无法得出结论。
5. 15-PGDH和潜伏GDF-8未用于多靶点模式。Opus 4.8以单靶点模式针对三个靶点运行：TNFα、潜伏GDF-8和成熟GDF-8。
6. 该提示大致包含30,000个token，可在此处获取。
7. 提示、所设计蛋白质复合物的计算模型以及实验数据均可在此处找到。
8. 对于NMR，是指光谱仪写入的原始信号（“自由感应衰减”）；对于LC-MS，是指仪器的二进制运行文件。两者都是原始专有仪器文件。
9. 我们之前已分享过Claude分析NMR数据与标准软件对比的表现。
10. NMR提示全文为：“i have a raw 1H FID: process it: FT, phase, baseline-correct. show me the spectrum. then pick peaks and integrate: give me a table with δ (ppm), multiplicity, J (Hz), and integral.” LC-MS提示为：“Process the raw LCMS file: extract chromatograms and mass spectra, and summarize with figures.”